Kliničko ispitivanje faze 2 retatrutida, trostrukog agonista hormonskih receptora, za liječenje pretilosti

Pozadina i dizajn studije

Retatrutid (LY3437943) je novi lijek s jednim peptidom koji aktiviratri receptora istovremeno: GIP, GLP-1 i glukagon. Kako bi se procijenila njegova učinkovitost i sigurnost kod osoba s pretilošću, ali bez dijabetesa, provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 (NCT04881760). Ukupno338 sudionikas indeksom tjelesne mase ≥30 ili ≥27 s barem jednom komorbiditetom povezanom s težinom, randomizirani su za primanje placeba ili retatrutida (1 mg, 4 mg s dva titracijska rasporeda, 8 mg s dva titracijska rasporeda ili 12 mg) koji se primjenjivao jednom tjedno potkožnom injekcijom tijekom 48 tjedana.primarni ciljbila je postotna promjena tjelesne težine nakon 24 tjedna, sa sekundarnim krajnjim točkama koje su uključivale promjenu težine nakon 48 tjedana i kategoričke pragove gubitka težine (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Ključni rezultati

• 24 tjedna: Prosječna postotna promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost izračunata metodom najmanjih kvadrata bila je

  • Placebo: −1,6%

  • 1 mg: −7,2%

  • 4 mg (kombinirano): −12,9%

  • 8 mg (kombinirano): −17,3%

  • 12 mg: −17,5%

• 48 tjedanaPostotna promjena tjelesne težine bila je

  • Placebo: −2,1%

  • 1 mg: −8,7%

  • 4 mg (kombinirano): −17,1%

  • 8 mg (kombinirano): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

Nakon 48 tjedana, udjeli sudionika koji su postigli klinički značajne pragove gubitka težine bili su zapanjujući:

• Gubitak težine ≥5%: 27% s placebom u odnosu na 92–100% u aktivnim skupinama

• ≥10%: 9% s placebom u odnosu na 73–93% u aktivnim skupinama

• ≥15%: 2% s placebom u odnosu na 55–83% u aktivnim skupinama

U skupini od 12 mg, do26% sudionika izgubilo je ≥30% svoje početne težine, što je veličina gubitka težine usporediva s barijatrijskom kirurgijom.

Sigurnost
Najčešći štetni događaji bili su gastrointestinalni (mučnina, povraćanje, proljev), općenito blagi do umjereni i ovisni o dozi. Niže početne doze (titracija od 2 mg) smanjile su ove događaje. Uočeno je povećanje broja otkucaja srca ovisno o dozi, koje je doseglo vrhunac u 24. tjednu, a zatim se smanjivalo. Stope prekida liječenja kretale su se od 6 do 16% u aktivnim skupinama, nešto više nego kod placeba.

Zaključci
Kod odraslih osoba s pretilošću bez dijabetesa, tjedna subkutana primjena retatrutida tijekom 48 tjedana proizvela jeznačajno, o dozi ovisno smanjenje tjelesne težine(do ~24% prosječnog gubitka pri najvišoj dozi), uz poboljšanja kardiometaboličkih markera. Nuspojave u gastrointestinalnom traktu bile su česte, ali upravljive titracijom. Ovi nalazi faze 2 sugeriraju da bi retatrutid mogao predstavljati novu terapijsku referentnu vrijednost za pretilost, uz potvrdu u većim, dugoročnim ispitivanjima faze 3.